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L’analisi del DNA rappresenta ormai un importante strumento di indagine, sia diagnostico che predittivo, per un numero sempre crescente di malattie correlate ad alterazioni genetiche.

Pertanto, la Genomica, ovvero quella branca della biologia molecolare che si occupa dello studio del genoma, è diventata sempre più importante perché permette di:

  • effettuare una diagnosi precoce di malattia
  • individuare soggetti predisposti o portatori di malattia
  • prevedere opportune strategie terapeutiche
  • monitorare la malattia

L’identificazione di mutazioni carico di geni coinvolti in diversi processi cellulari, può essere di fondamentale importanza in diversi settori della Genomica quali:

Analizzatore Dna

Oncogenomica

L’Oncogenomica rappresenta quell’area della Genomica che applica le nuove tecnologie di analisi del DNA alla caratterizzazione di geni associati al cancro. Infatti, il cancro può essere considerato un disordine genetico causato dall’accumulo di mutazioni a carico del DNA che alterano le capacità proliferative cellulari e trasformano una cellula normale in una cellula tumorale. Alla luce dell’elevata sensibilità e specificità delle moderne tecnologie, oggi è possibile formulare diagnosi sempre più precoci e precise, che consentono di individuare soggetti ad alto rischio di sviluppare patologia o a monitorare nel tempo la malattia in maniera non invasiva.

  • CARCINOMA MAMMELLA e/o OVAIO su base ereditaria (BRCA1/BRCA2):

La familiarità è un fattore di rischio per i tumori del seno e/o dell’ovaio?

Il rischio di ammalarsi di un tumore del seno e/o dell’ovaio è più elevato quando altri membri della stessa famiglia manifestano queste neoplasie.
Per il tumore della mammella, in particolare, tale rischio aumenta in modo significativo se le neoplasie presenti nella famiglia si sono sviluppate in età precoce (prima della menopausa) o hanno colpito entrambi i seni.
Si ritiene che circa il 15-20% del tumore della mammella e il 25-30% circa dei tumori dell’ovaio siano di base ereditaria. Di questi circa 2/3 (cioè il 7-10% dei tumori del seno e il 15-20% dei tumori delle ovaie) sono legati a due specifici geni: BRCA 1, BRCA 2.
Tuttavia, considerando la relativa frequenza del tumore mammario (1 caso ogni 8-10 donne) il numero assoluto di questi casi è sicuramente rilevante, trattandosi per lo più di persone all’oscuro da tale rischio.

Quali sono i test genetici eseguibili per individuare la predisposizione ereditaria ai tumori del seno e dell’ovaio?

I due geni sicuramente coinvolti nella predisposizione ad ammalarsi di tumore del seno e dell’ovaio (Sindrome ereditaria del tumore del seno e dell’ovaio – HBOC) sono BRCA 1 e BRCA 2. Si tratta di due geni coinvolti nella proliferazione cellulare e in alcuni meccanismi di riparazione del DNA. La loro alterazione (per mutazioni o riarrangiamenti), viene identificata dal test eseguito su prelievo di sangue venoso.

Quali sono le finalità dei test genetici?

La Consulenza Genetica Oncologica e l’esecuzione dei test genetici nelle famiglie a rischio costituiscono parte integrante dell’attività di prevenzione oncologica.
E’ infatti attraverso la possibilità di individuare le persone con rischio ereditario di tumore del seno e/o dell’ovaio, portatrici della mutazione di BRCA 1 o di BRCA 2, che si possono adottare tutte le procedure per :

  • “attenuare” il rischio con comportamenti virtuosi
  • “personalizzare” il programma di screening per la diagnosi precoce
  • “intervenire” efficacemente, laddove indicato, con gli strumenti più opportuni (farmacologici o, in casi estremi, chirurgici).

Chi è candidato all’esecuzione dei test BRCA 1/BRCA2

La proposta di eseguire un test genetico per le mutazioni di BRCA 1 e BRCA 2 deve essere formulata da persone qualificate nell’ambito di una Consulenza Oncogenetica, dopo un’accurata ricostruzione della storia familiare.
Presso il Reparto di Oncologia Genetica ed Ereditaria del C.M.O. gli esperti del settore eseguono gratuitamente la Consulenza Oncogenetica, previa prenotazione telefonica.
I criteri adottati per la selezione dei casi candidati al test sono quelli suggeriti dalle “Linee guida Nazionali” (F.O.N.Ca.M. = Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario, A.I.O.M. = Associazione Italiana di Oncologia Medica).

Il significato di un test genetico POSITIVO

Nel caso di un test positivo, la donna è portatrice di un’alterazione di uno dei geni responsabili della predisposizione ereditaria dello sviluppo di tumori della mammella e/o dell’ovaio.
Il rischio non è mai assoluto, cioè un test positivo non indica che una donna si ammalerà sicuramente di tumore, infatti ciò che si eredita non è la malattia ma la predisposizione a svilupparla.
Sarà poi il colloquio finale con l’Oncologo, a valutare tutte le azioni e gli interventi per ridurre o azzerare tale rischio. 

Il significato di un test genetico NEGATIVO

Nel caso di un test negativo, esistendo comunque una familiarità positiva per il tumore del seno e/o dell’ovaio (che ha motivato l’indicazione all’esecuzione del test), la paziente va informata sulla consistenza di tale rischio.
In rapporto a questo, riceverà indicazioni sulla frequenza e tipologia dei controlli, nonché sull’opportunità di adottare una farmaco-prevenzione, secondo quanto suggerito da linee guida internazionali e nazionali.

  • TUMORI DELLA TIROIDE:

Il nodulo tiroideo è molto comune nella nostra popolazione, particolarmente affetta da endemia gozzigena e con una maggiore incidenza nelle donne e nell’età avanzata. Il tumore della tiroide è il tipo più comune di neoplasia maligna endocrina, la cui incidenza ultimamente è andata aumentando in tutte le casistiche, per una serie di motivi legati in particolare ai fattori nocivi ambientali, ma anche ad una aumentata capacità di diagnostica legata alle nuove tecnologie e grazie, in particolare, alla diffusione della metodica ecografica.
Pur essendo l’ecografia non utilizzabile come metodica di screening su larga scala, a causa dell’elevata prevalenza della patologia nodulare, questa metodica risulta insostituibile nello stabilire i caratteri di sospetto di un nodulo tiroideo su cui andare a definire un percorso terapeutico previa l’esecuzione di un esame citologico su agoaspirato. Emerge, dalla letteratura scientifica internazionale, la grande utilità della diagnosi citologica in grado di dare una risposta diagnostica nel 70 – 80% dei casi; comunque, in un 20-30% dei noduli l’agoaspirato non può escludere la presenza di una neoplasia maligna. In questi casi l’agoaspirato esprime un referto cosiddetto indeterminato o TIR3. Secondo le più recenti linee guida, il TIR3, o indeterminato, è distinto in due sottoclassi, A e B. La prima è associata ad un rischio di malignità intorno al 15-20% e la seconda intorno al 35-4%. Nel primo caso è consigliato un monitoraggio ecografico e ormonale del nodulo a sei mesi con una ripetizione dell’agoaspirato. Nel secondo caso è consigliato un intervento chirurgico di lobectomia o di tiroidectomia totale che permetta anche di fare una diagnosi definitiva oltre che assicurare la guarigione nella quasi totalità dei casi. Ed è proprio in questa zona grigia, cosiddetta della citologia indeterminata, che si esprime il ruolo dei nuovi markers molecolari che permettono di fare una più accurata diagnosi preoperatoria di malignità nel nodulo tiroideo.
Questo nuovo approccio diagnostico è basato sulla ricerca di marcatori molecolari correlati alla progressione maligna tiroidea, riuscendo ad esprimere attraverso la ricerca di specifiche mutazioni somatiche eseguita sui campioni di agoaspirato, una più accurata stratificazione del rischio relativo alla malignità dei noduli tiroidei indeterminati. Queste nuove indagini hanno un grande ruolo nel poter indirizzare il chirurgo solo verso interventi risolutivi, evitando o riducendo il ricorso ad interventi inutili. Pertanto l’Unità di Oncogenomica del C.M.O esguirà il test di genomica molecolare sia nei TIR3A al second look di rivalutazione citologica su agoaspirato dopo sei mesi, sia sul materiale citologico ottenuto nei TIR3B, se in quantità sufficiente per il test.
Inoltre, i marcatori molecolari analizzati, oltre a fornire un’importante e significativo aiuto nella diagnosi preoperatoria di malignità, sono in grado di fornire indicazioni determinanti nella valutazione preoperatoria dell’aggressività della neoplasia: infatti alcune mutazioni sono particolarmente correlate alle caratteristiche di aggressività dei tumori della tiroide. Si ritiene pertanto che lo studio delle mutazioni genetiche correlate allo sviluppo dei tumori tiroidei, siano in grado di dare un significativo miglioramento nella gestione dei pazienti portatori di noduli della tiroide.

Farmacogenomica

La Farmacogenomica è quell’area della Genomica che identifica le variazioni inter-individuali nella sequenza di geni responsabili della risposta ai farmaci. L’applicazione pratica consiste nella possibilità di prevedere la risposta al trattamento con uno specifico farmaco utilizzando un test genetico e realizzando così una terapia personalizzata per il singolo paziente.I benefici di una terapia personalizzata si traducono in una ridotta incidenza di reazioni avverse, in migliori effetti clinici per il paziente e in una riduzione dei costi di gestione della malattia.

  • CARCINOMA MAMMELLA e/o OVAIO (BRCA1/BRCA2):

La ricerca delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 va effettuata in tutte quelle pazienti in “ricaduta” dopo una prima risposta ad un trattamento di prima linea includente un farmaco Platino-derivato. I pazienti con una mutazione BRCA hanno, infatti, dimostrato di beneficiare del trattamento con una nuova categoria di farmaci (inibitori di PARP-Poli-ADP-Ribosio polimerasi) in termini di “sopravvivenza libera da malattia” (Ledermann J. Et al., Lancet Oncol.2014).

  • CARCINOMA DEL COLON-RETTO (KRAS/NRAS/BRAF):

Il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico non può ormai prescindere dalla conoscenza del profilo bio-molecolare ricavato dalla ricerca di alcune mutazioni geniche sul tessuto patologico. Tali mutazioni, indicative anche di un differente indirizzo prognostico, sono oggi però particolarmente importanti in termini predittivi, in quanto spartiacque tra pazienti “responders” e “non-responders” alla terapia.
Secondo le ultime linee guida dell’EMA (European Medicines Agency), recepite dall’ AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), l’utilizzo degli anticorpi monoclonali Cetuximab© e Panitumumab© è previsto nei soli pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico senza mutazioni dei geni KRAS e NRAS (all-RAS wild-type). Poiché anche la presenza di una mutazione BRAF da sola è associata all’inefficacia del trattamento – in termini di RFS (Sopravvivenza libera da malattia) e Sopravvivenza globale – nei pazienti trattati con Panitumumab©, il Comitato Scientifico AIOM-SIAPEC raccomanda anche l’esecuzione di BRAF nei pazienti candidati a tali trattamenti.

  • MELANOMA:

Il trattamento del melanoma metastatico, non può oggi prescindere dalla ricerca della mutazione BRAF. La mutazione di gran lunga più rappresentata è la V600E, ma sono considerati “responders” anche le mutazioni più rare (V600K o altre). Allo stato attuale, sono già 2 i farmaci con documentata efficacia nei pazienti con Melanoma metastatico: Vemurafenib© e Dabrafenib©, in grado di produrre un vantaggio in termini di sopravvivenza globale, ulteriormente accentuato dall’associazione con i nuovi inibitori di MEK. Il trattamento è raccomandato in 1° linea nei pazienti portatori di mutazione V600 del gene BRAF.

  • CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA -NSCLC- (EGFR):

Secondo le ultime raccomandazioni AIOM-SIAPEC (2014), la determinazione dello stato mutazionale di EGFR si rende necessaria per la definizione della migliore strategia terapeutica in pazienti selezionati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer / NSCLC). In realtà, nell’ambito delle neoplasie-NSCLC, sono gli adenocarcinomi puri o le neoplasie con una componente di adenocarcinoma mista a carcinoma squamoso (adeno-squamoso) od a carcinoma “a grandi cellule” a presentare una maggiore incidenza di mutazioni. Vista però a volte la difficoltà di tipizzare il NSCLC per la carenza di tessuto disponibile, è opportuno eseguire comunque il test molecolare anche se il tumore viene definito come “non altrimenti specificato” (NAS).
L’utilizzo dei farmaci inibitori di tirosin-chinasi – TKI (Gefitinib/Erlotinib/Afatinib) è indicato in presenza di mutazioni del gene EGFR.

Nutrigenomica

La Nutrigenomica è l’area di ultima generazione della Genomica che si occupa di individuare quelle variazioni genetiche che possono essere responsabili di risposte alterate dell’organismo in seguito all’introduzione di determinati alimenti o sostanze.

Sebbene il profilo genetico di un individuo non sia modificabile, una volta a conoscenza delle caratteristiche genetiche individuali, alla base della predisposizione o manifestazione di alcune patologie, sarà possibile apportare opportune correzioni alle abitudini alimentari (alimenti, integratori, farmaci), riuscendo quindi a prevenirle o addirittura a curarle.